Un nuovo approccio al Dry Eye

Leggi l’intervista al Prof. Michael A. Lemp.

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Introduzione
La ricerca sul dry eye è stata molto attiva nel corso degli ultimi decenni e, in particolare, il suo ritmo ha subito un’accelerazione negli ultimi anni. Nel 2007 il report del WorkShop di TFOS sul Dry
Eye(DEWS) 1  ha rappresentato la sintesi sul piano internazionale dello stato dell’arte in questo ambito diricerca. Sebbene questo documento, universalmente accettato, abbia presentato un quadro accurato del consenso esistente su come questa patologia era vista da esperti di differenti discipline scientifiche e mediche, era chiaro che erano presenti ampie lacune nella conoscenza di base e sfide significative nelle seguenti aree: la comprensione della patogenesi e progressione della patologia, l’identificazione delle sue componenti essenziali, la valutazione del grado di severità, la progettazione di studi clinici per testare nuove terapie ed alcune variabili contraddittorie, quali la mancanza di correlazione tra segni obiettivi e sintomi della patologia.
Nel corso degli ultimi cinque anni sono stati pubblicati un numero considerevole di articoli scientifici su queste aree di ricerca. I due argomenti più indagati nell’ambito del dry eye sono stati l’infiammazione e l’osmolarità lacrimale. Le scoperte più recenti hanno proiettato molta luce sulla fisiopatologia del dry eye, sulla relazione tra segni clinici e sintomi, su nuovi marker, e sullo sviluppo della patologia. Queste scoperte, che troverete riassunte in questo articolo, hanno portato a nuovi concetti fondamentali per la comprensione del dry eye.

Problemi d’attualità nel dry eye

  • Questa condizione molto diffusa, che colpisce fino al 20% della popolazione in Europa, Nord America e Asia, comporta oneri significativi per i pazienti e per la società in cui vivono 2,3 .
  • Le sfide principali per una migliore comprensione di questa patologia includono:
  • L’esistenza di una scarsa correlazione tra segni obiettivi della malattia e sintomi riferiti dal paziente.
  • Le frequenti discordanze tra segni obiettivi della patologia, in particolare nella fase precoce della malattia.
  • Gli endpoint convenzionali negli studi clinici per nuovi agenti terapeutici, che si sono dimostrati, nonostante le centinaia di studi, inadeguati e non hanno portato a quasi nessun nuovo agenteterapeutico approvato per uso clinico.
    La scarsa ripetibilità della maggior parte dei test clinici diagnostici.
  • I dati di sensibilità e specificità sono contraddittori e confondenti in molti studi pubblicati.
  • Nonostante sia stato dimostrato che l’infiammazione svolge un ruolo importante nello sviluppo del dry eye, molti pazienti non presentano alcuna evidenza clinica di infiammazione.

Nuovi concetti sul dry eye

Affrontare queste problematiche è diventato più facile facendo riferimento ai dati più recenti che hanno dato origine a nuovi concetti che hanno focalizzato l’attenzione sul carattere della patologia, sul suo sviluppo e sulla sua severità e che possono condurre ad una più efficace gestione della malattia.

Dinamica del film lacrimale

L’Unità Funzionale Lacrimale è nei soggetti normali in equilibrio dinamico attraverso un sistema finemente integrato che include le palpebre, la superficie oculare, le ghiandole lacrimali e di Meibomio e i dotti naso-lacrimali, che sono collegati attraverso una rete neurale 4 . Uno dei cambiamenti più rilevanti nella comprensione del dry eye è proprio il riconoscimento che l’instabilità lacrimale, assente nei soggetti normali, è un aspetto fondamentale della patologia. L’instabilità e l’iperosmolarità lacrimale sono strettamente connesse 5 . Questa consapevolezza apre le porte a novità sul piano diagnostico e terapeutico.
In precedenza si pensava che i meccanismi che controllano l’Unità Funzionale Lacrimale funzionassero unilateralmente. Dati recenti hanno dimostrato che in pazienti affetti da cheratite erpetica unilaterale con una ridotta sensibilità e un film lacrimale instabile si osserva una riduzione del test di Schirmer anche nell’occhio controlaterale sano 6 . Questo dato suggerisce un input bilaterale del sistema nervoso centrale nella dinamica lacrimale. La bilateralità del dry eye si denota nella distribuzione casuale in entrambi gli occhi dei risultati dei test obiettivi nel tempo. Studi recenti sull’osmolarità lacrimale hanno dimostrato gli effetti bilaterali della perdita di stabilità del film lacrimale e hanno rimarcato la necessità di testare entrambi gli occhi, annotando il valore più elevato, che è il più rappresentativo della severità della patologia, e la variabilità tra i due occhi, che fornisce una misura della instabilità lacrimale e della severità della malattia 7 . Entrambi i valori hanno un ruolo chiave nel valutare la severità del dry eye.

Prevalenza del dry eye

Sebbene molti pazienti affetti da dry eye siano donne in menopausa o in peri-menopausa, tuttavia è stato sempre più ampiamente dimostrato che con l’invecchiamento entrambi i sessi sono pressoché egualmente affetti da dry eye.

Ruolo dei sintomi nel dry eye

Si riteneva che in caso di dry eye fossero sempre rilevabili i sintomi 2 . Studi recenti, tuttavia, dimostrano che molti pazienti con chiare evidenze obiettive di dry eye sono asintomatici 8 . Un altro studio su popolazione ha dimostrato che la Disfunzione delle Ghiandole di Meibomio (MGD) è spesso prevalente nella popolazione più anziana e che sono presenti più casi asintomatici che casi sintomatici 9 . Pertanto non è giustificato diagnosticare il dry eye solamente in base ai sintomi.

Relazione tra segni e sintomi

Studi recenti hanno dimostrato che i segni obiettivi non sono correlati tra loro, in particolare in caso di patologia lieve-moderata, e che non sono correlati necessariamente con i sintomi 10 . Ciò si pensa sia dovuto alla natura indipendente delle informazioni che questi dati forniscono sulle differenti manifestazioni della malattia in fasi diverse della progressione della patologia.
È stata sviluppata 11  e recentemente validata 12  una scala composita di severità, che utilizza tutti i test diagnostici di uso comune, di peso equivalente. L’osmolarità lacrimale è il solo test che presenta una relazione lineare con la severità della malattia nell’intero spettro della patologia 11 .

Infiammazione

Mentre è stata data grande attenzione al ruolo dell’infiammazione nella patogenesi del dry eye, la sua esatta collocazione nella catena causale di eventi non è chiara.
L’infiammazione porta a un circolo vizioso che si autoalimenta ogni volta che si ripete, conducendo a un vortice di crescente severità dell’espressione clinica della patologia 13 .
I disturbi sistemici del sistema immunitario, quali la sindrome di Sjögren e la Malattia del trapianto contro l’ospite, stimolano potenti cellule infiammatorie e citochine che provocano un’infiammazione più estesa che esita in una maggiore espressione clinica del dry eye 14 .
Un’aumentata osmolarità del film lacrimale stimola l’infiammazione della superficie oculare attraverso un’alterazione dei recettori epiteliali immunitari e delle cellule APC (Antigen-Presenting Cell), con successivo reclutamento di linfociti immunocompetenti 14 .
Sebbene molte proteine pro-infiammatorie siano espresse nelle lacrime, non esiste una singola entità chimica o una combinazione di esse che sia stato dimostrato essere indicativa della severità della patologia nell’intero range della malattia. L’espressione di HLA-DR, una manifestazione dei processi autoimmuni nelle cellule dell’epitelio congiuntivale, è stato dimostrato essere in correlazione con un’accresciuta osmolarità lacrimale in pazienti con patologia sistemica 15 .
Le terapie antinfiammatorie (corticosteroidi, ciclosporine, resolvine) possono modulare il grado di infiammazione nel dry eye e migliorare gli effetti dannosi dell’infiammazione sulla superficie oculare.

Osmolarità lacrimale

Negli ultimi sei anni sono stati pubblicati più di 140 articoli peer-reviewed sull’osmolarità lacrimale. Con un dispositivo da ambulatorio per la misurazione dell’impedenza elettrica che utilizza solamente un campione da 50 nl prelevato a margine da strip lacrimale, questa tecnologia consente una misurazione rapida ed accurata. È importante testare entrambi gli occhi, utilizzare il valore più elevato che è più rappresentativo della severità della malattia ed annotare la differenza tra gli occhi, che costituisce una misura dell’instabilità lacrimale presente nei pazienti con dry eye ma non nei soggetti normali 7 .
Questa tecnologia si è dimostrata essere la migliore singola misurazione per la diagnosi del dry eye considerando entrambi i sottogruppi della patologia 7 . L’esame esterno dell’occhio e gli altri test
serviranno quindi a distinguere le sottotipologie. Un trattamento efficace determina un abbassamento dell’osmolarità e una riduzione della variabilità tra i
due occhi. Alcuni studi hanno dimostrato che l’osmolarità lacrimale risponde alla ciclosporina A dopo un periodo di 2 mesi di trattamento con un miglioramento dei sintomi che persiste per 1-2 mesi 10 . Questo effetto terapeutico non è stato osservato con altri test obiettivi, inclusi test di Schirmer, Tear BreakUp Time, staining corneale o congiuntivale.
Questo è un momento entusiasmante per i progressi nella comprensione del dry eye che possono essere trasferiti nella pratica clinica, con una più precoce ed accurata diagnosi e gestione della patologia.
La nostra speranza è che questi progressi portino presto ad una più ampia gamma di nuove opzioni terapeutiche.

Michael A. Lemp

E-mail: malemp@lempdc.com
Michael A. Lemp è professore di Oftalmologia presso la Georgetown University e la George
Washington University ed è tra i fondatori della rivista The Ocular Surface.
Le sue principali aree di ricerca includono il dry eye, la superficie oculare, la chirurgia corneale e
della cataratta, le lenti a contatto, la correzione con laser ed altre tecniche dei difetti refrattivi.
Bibliografia
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2. The epidemiology of dry eye disease: report of the Epidemiology Subcommittee of the International Dry Eye WorkShop (2007). Ocul Surf 2007;5(2):93-107.
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6. Lin H, Liu ZG, Li W, et al. Preliminary investigation on tear film alterations in latent herpes stromal keratitis. Zhonghua Yan Ke Za Zhi. 2010 Sep;46(9):785-90.
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11. Sullivan BD, Whitmer D, Nichols KK, et al. An objective approach to dry eye disease severity. Invest Ophthalmol Vis Sci2010;51(12):6125-30.
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(fonte: “L’Oculista italiano)